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血友病是罕見疾病嗎

血友病是罕見疾病嗎

血友病是一個很罕見的疾病嗎?

中華民國衛福部規定:盛行率小於萬分之一的疾病,稱為罕見疾病。在台灣,平均在一萬到兩萬人中,會有一個血友病。而免疫性血小板低下紫斑症(ITP)的盛行率也約為萬分之一。因此,在醫學中心中,無論是血友病或是ITP,都是應該要注意的疾病。

台灣在健保制度開始之後,對於血友病的照護與診斷均有進步,目前雖然無法診斷出所有的血友病病人(輕度血友病有時不易診斷),但是相較於之前,已經有明顯的提升,目前在健保資料庫下,有1231位血友病患者,領有重大傷病卡。

血友病的機轉與遺傳

血友病是屬於染色體性聯遺傳之疾病,由於基因缺陷的差異,導致臨床上缺少的凝血因子不同,分成A型血友病(缺少第八因子)與B型血友病(缺少第九因子)。而國外有C型血友病(缺少十一因子),唯國內極為罕見。而在血友病的病患中,以A型血友病佔大多數,與B型血友病之比例,約為6比1。

而在血友病的嚴重度方面,過去以缺少的因子濃度作為嚴重度的分類,因子小於1%,為重型血友病。而1~5%之間,則為中型血友病。5~40%間,則為輕型血友病。正常人則多在60%以上,且於受傷、疾病或懷孕時,呈現明顯上升之情形。而不同的嚴重度,出血的頻率也不盡相同,在重型的血友病病患身上,一年的出血次數可能達到五十次,中度血友病病患則可能僅有一到五次,而輕度血友病病患,可能不到一次的出血情形。

由於血友病的發生,主要是基因變異所造成,國外統計,三分之二的病患有家族史,而三分之一的病患由突變所產生(即無家族史)。而血友病的遺傳由X染色體控制,因此可能呈現「隔代遺傳」之現象。血友病男性患者,所生的女兒,帶有血友病基因的X染色體(稱之為帶因子),外孫(這個女兒所生的兒子)有50%的機率罹患血友病。在台灣,由於國情因素,家族病史難以仔細詢問,因此使得有超過一半的患者,無家族史的表現,與國外不同。 

而血友病的出血幾轉,最簡單的部分,就是缺少第八因子或第九因子,因而導致在傷口處的Thrombin(第二因子)製造減少,無法形成穩固的血塊而引起出血。在血友病的出血特徵中,最多的是關節軟組織間的出血,而以膝關節(45%)、踝關節(15%)與肘關節(25%)最為常見。而常見的原因,則為自發性出血、運動傷害與外傷。反覆的出血,會引起關節內的正常構造發炎,例如滑囊膜變得肥厚,而肥厚的滑囊膜更容易出血,這樣的惡性循環下,最終會導致關節軟骨組織與關節結構的破壞,導致血友病出血性關節炎的最終變化。因此,血友病治療,最重要的便是藉由適當補充凝血因子,來減緩或避免關節出血的變化,讓病患的關節能夠保持健康。

血友病的發現

西元前,古老的埃及草紙上,首度提及「Hemorrhaephilia」,「愛出血的病」。後來,在西元100年左右,第一次出血性疾病的文獻記載,由猶太族長(Rabbi Judah)宣布:如果哥哥在割禮後死亡,則弟弟可以免除割禮。此後過了一千年,對於血友病的診斷與治療,仍然沒有進步。在十二世紀左右,一位阿拉伯醫師 Albucasis 在醫療手冊上面描述:「最好燒灼男性無法控制出血的部位來止血。」這是第一份治療血友病的參考文獻。

而埃及醫師 Moses Maimonides 由猶大的豁免男嬰割禮的判決:「如果第一個兒子因為割禮而流血死亡,而且第二個兒子也因為割禮而死亡,那麼母親不可以為第三個兒子進行割禮。」 延伸出血友病的遺傳模式。到了十八世紀,則由德國與美國的醫師逐漸在期刊上發表相關的文章,來描述血友病的特徵。而整個血友病廣為人知,則一直到十九世紀初,由於英國維多利亞女皇為血友病的帶因者,經過皇室通婚,傳播到德國(普魯士)、俄國與西班牙的皇室後,被稱之為皇家疾病(Royal Disease)。然後一直到了二十世紀中期,血友病才被區分成至少有兩種,且在1952年,由Dr. Biggs描述Christmas 家族的血友病,稱之為B型血友病。而過去一直以為Royal Diseases為A型血友病,但是2011年時,藉由鑑定英國皇室的DNA,證實過去的Royal Disease為B型血友病。

血友病的診斷

血友病的診斷需要醫師的經驗,尤其是輕型的血友病,在台灣,由於許多醫師對於血友病不常遇到,瞭解較少,常會在臨床上忽略了血友病病人的表現,且由於輕度血友病的症狀微乎其微,不易診斷(aPTT可能是正常),在台灣所診斷出來的血友病病人分布,輕型病患比國外少很多。以嚴重型的分佈狀況來看,在國外有輕、中、重型病患約各佔三分之一,而在台灣,重型病患在各大醫院的分佈普遍超過一半以上,在本院超過三分之二,由此可知,仍有許多中度與輕度的血友病病患,尚未被診斷出來。

在診斷工具上,一般醫師常常僅看aPTT檢查是否正常,來做為血友病病患診斷的依據,而忽略了第八因子大於13%,就可能呈現假象,讓aPTT檢查看起來正常,而真正的正常凝血功能,應該要達到40%以上的。因此,即使病人的aPTT檢查報告正常,但是臨床上有出血症狀且懷疑血友病,則應該更進一步去檢驗凝血因子的濃度,作確定診斷。

血友病的治療

血友病最早的治療,只能以休息、壓迫、冰敷與抬高等方法來止血,在1830年代左右,第一例以輸注全血來治療血友病的案例被報導,之後便逐漸採用輸血的方式來治療,但是風險極高且療效不彰。直到1937年,由卡羅醫師統計了98位血友病病患,其中只有六位病患存活超過40歲,有許多病患因為極小的傷口而流血不止死亡。1960年代,治療方式開始有改變,由新鮮血漿取代全血輸注,但是仍無法避免過敏反應、體液負載過重與治療效果不佳。直到稍晚,採用血漿冷凍沉澱品Cryoprecipitates,血友病的治療,開始顯現比較正面的效果。之後1980年代,由血漿中純化的第八因子出現,提供方便有效的治療方式,藉由規則的補充凝血因子,在1980年代晚期,美國病患甚至可以存活到七十歲。

然而之後爆發了HIV病毒污染了血液製劑,導致血友病病患超過七成感染了HIV,使得平均存活年齡下降到40歲,這樣的情形,直到愛滋病雞尾酒療法發表後才改善。而完全人工合成的第八因子,也在1990年代逐漸上市,提供病患一個無感染風險的選擇。目前的血漿製劑,經過妥善的滅菌處理後,幾乎可以消滅所有已知病毒與病原體,安全性與合成因子幾近相同。但由於病患對血漿製劑傳播愛滋病的恐懼,目前世界上多數先進國家普遍使用合成凝血製劑,在英國與台灣,均超過九成以上。

而血友病的治療在凝血因子純化技術成熟後,最早於1958年由瑞典Nelson醫師提出預防治療的概念,藉由規則補充凝血因子,讓重型的血友病病患(凝血因子<1%)可以在大多數時間內,維持凝血因子>1%,有效的減少關節出血的機會,改善生活品質。這樣的概念在經過大規模的研究後證實,規則的補充凝血因子治療來預防出血,已經成為血友病的標準治療。

血友病治療的併發症

抗體(inhibitors)的產生,是血友病治療最大的併發症,約有10%的重型血友病病患,會因為身體對輸入的凝血因子發生免疫反應後,而產生了抗體,中和掉輸入的凝血因子,導致治療失敗。需要改使用第七因子,或抗凝血因子抗體因子(FIEBA)來做為治療,在產生抗體的血友病病患,治療變得十分困難與昂貴,因此,如何減少抗體的發生率,仍然為目前凝血因子發展的重要目標。

血友病的未來

血友病的治療從過去的輸血、冷凍沉澱品、血漿製劑到目前的合成凝血因子逐漸的進步,而新的治療方式與藥物也持續發展,目前以長效型藥物最受矚目,藉由不同的分子或蛋白質,有效延長凝血因子在體內存活的時間,來改善藥效,減少施打的頻率。而基因治療在第九因子缺乏的病患身上,也達到了初步的成功(可以使重型血友病病患轉變成輕型)。因此,對於這個最常見的先天性凝血功能疾病,提供了治癒的可能。

血友病雖然是一個先天性疾病,但是經由妥善的治療後,病患仍然可以享受正常的生活,包括運動、出國旅行與正常人生。正確的認識與了解血友病,才能達到成功的治療。

【撰文/中國醫藥大學兒童醫院 血液腫瘤科 翁德甫醫師】


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