自體免疫細胞治療迎戰上皮性卵巢癌

撰文╱婦產部微創內視鏡科 主任 張穎宜、婦癌科主任暨婦癌團隊負責人 洪耀欽、
婦產部 主任 林武周

卵巢癌治療的現況與瓶頸

上皮性卵巢癌的標準治療方式，是對可手術的患者施行癌症理想減積手術，包含全子宮切除、雙側卵巢輸卵管切除、雙側骨盆淋巴結切除、主動脈旁淋巴結切除、網膜切除、盲腸切除、多處腹膜切片或移除腹內可見轉移結節，目的是將腫瘤清除乾淨，之後再結合紫杉醇（Paclitaxel）和鉑金類（Platin）的化學藥物注射治療。

如果第1線藥物治療無效或出現復發、轉移，則可考慮使用第2線的化療藥物，例如Topotecan、Gemcitabine、Pegylated Liposomal Doxorubicin（PLD）。這些藥物有不同的毒性，再加上藥物毒性會累積，所以必須依照患者的藥物反應、血液毒性、腎毒性、肝臟毒性及神經毒性做調整，甚至可能因為化療藥物毒性產生的副作用而停止化療。如果經歷兩種不同的第2線化療藥物治療，患者的臨床反應皆不理想，則應考慮給予支持性照護。

晚期卵巢癌患者面臨的困境

當卵巢癌進展到了第4期，患者多有瀰漫性的腹腔與多重器官轉移甚或是嚴重的淋巴血管侵犯，這時已無法進行癌症的減積手術，化療藥物成為消除腫瘤的希望，但因癌症幹細胞有再生與強烈的抗化學藥物特質，因此患者容易對鉑金類化療藥物產生抗藥性。此外，一部分病人在施打紫杉醇和鉑金類的化療藥物後並無良好反應，加上藥物累積的毒性，致使療效不彰，這是目前治療第4期卵巢癌患者的困境。

近來有標靶藥物可以用於治療晚期或復發、轉移的卵巢癌，Bevacizumab是針劑劑型，每3週施打1次（與化療藥物合併使用），直到腫瘤停止繼續進展為止，此舉可使對鉑金類藥物敏感的患者，無復發生存期增加6個月，但是總存活期只增加３個月。另外一項標靶治療藥物是PARP inhibitor，目前在臺灣可使用的藥物是Olaparib（Lynparza），它能讓有BRCA基因突變的患者總存活期增加3個月。

多項研究證據顯示，卵巢癌是一種可被宿主免疫系統識別的免疫原性腫瘤，可表達瘤內存在有腫瘤浸潤的淋巴細胞，而有無腫瘤浸潤淋巴細胞與患者的存活率有高度密切的相關性。因此，細胞治療對第4期高度轉移、淋巴細胞浸潤與血管侵犯的患者可能會有助益。

免疫細胞治療可提高存活率

另有研究顯示，卵巢癌患者可從免疫療法中受益，然而經標準化學藥物治療後出現抗性或無效的卵巢癌，以及第4期卵巢癌，使用抑制免疫檢查點蛋白PD-1或其配體（PDL1）的抗體來治療，平均反應率為10-15%，病情達到穩定控制者不到一半。

根據Mots等人於2014年的研究，卵巢免疫治療的重要障礙係因腫瘤會釋放許多細胞激素，導致腫瘤特異性T淋巴球無法找到癌細胞去攻擊，例如血管內皮生長因子A（VEGFA）與腫瘤內的血管內皮建立屏障，進而阻止T淋巴球找到癌細胞，或是腫瘤分泌的細胞激素活化了T調節細胞和分泌多種免疫抑制介質。

在這種情況下，為了增加T淋巴球的敏感度，可以透過樹突細胞疫苗來誘導。Janos L.Tanyi等人於2018年發表的文章指出，將樹突細胞疫苗單獨使用，或與Bevacizumab合用，或與Bevacizumab及Cyclophosphamide合用，用於治療第1期至第3期經標準化學治療後有抗性或無效的卵巢癌，以及第4期卵巢癌，直到疾病進展或是疫苗失效為止。結果發現，打入的樹突細胞疫苗沒有很明顯的副作用，且可誘發T淋巴球產生新的接受器來結合特異抗原。如果疫苗有效，2年存活率是百分之百；如果疫苗無效，存活率為25%以下。另外，當併用樹突細胞疫苗與Bevacizumab及Cyclophosphamide時，更能促使樹突細胞疫苗產生反應，2年存活率也更高（78%）。

上述研究都證明這種組合是可行的、安全的，不但耐受性良好，所引起的抗腫瘤免疫還可提高生存率。現在也有越來越多的自體樹突細胞疫苗合併化學治療、自體樹突細胞疫苗合併T細胞治療、以及單純的自體樹突細胞疫苗臨床試驗，正在進行中或已完成試驗。

為了帶給第4期卵巢癌患者更多活下去的機會，我們期待能以現行的治療方法合併樹突細胞治療，有效幫助患者控制病程、改善生活品質及增加平均餘命。

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