自體免疫細胞治療迎戰惡性腦瘤

撰文╱細胞治療轉譯中心 副主任 邱紹智、神經外科部 主治醫師 劉俊麟、
神經腫瘤科 主任 李漢忠、中國醫藥大學附設醫院 院長 周德陽

惡性腦瘤治療的現況與瓶頸

多型性神經膠質母細胞瘤是最常見的原發性惡性腦瘤，根據美國癌症協會的估計，每年約有1萬3000名病人死亡。以目前臨床上最有效的治療方式：外科手術切除加上化學藥物及放射線治療，皆無法有效延長多型性神經膠質母細胞瘤復發後的存活時間，患者平均只能存活15-17個月。在相關的腦瘤研究中發現，大量的腫瘤血管增生會使血腦屏障的通透性增加，因而促進腫瘤細胞和免疫系統之間的相互作用；研究也發現腦部神經組織中有淋巴系統，藉由淋巴系統可將中樞神經的抗原帶至頸部淋巴結，以產生免疫監督作用。但是，多型性神經膠質母細胞瘤會進一步透過腫瘤微環境的調控，像是產生多種免疫抑制蛋白，或是藉由壓抑抗原呈現細胞能力及吸引更多的免疫抑制細胞到達多型性神經膠質母細胞瘤的微環境中，致使病情快速惡化。簡單的說，多型性神經膠質母細胞瘤會利用各種方法騙過患者自身的免疫系統，進而達到擴散及惡化的目的。

由其他腫瘤轉移到中樞神經系統，包含腦部轉移、腦膜內轉移、硬腦膜轉移、硬腦膜上轉移以及脊髓內轉移等，又以腦實質內的轉移性腫瘤為腦瘤中比例最高者，高於原發性腫瘤10倍以上，當發現時，逾半數都已經轉移到身體多個部位。針對腦實質轉移性腫瘤的治療，主要是以腦部病灶為導向（開顱切除腫瘤手術、放射線治療），並以全身性治療為主，治療目的除了要延長存活時間，更重要的是改善神經學症狀以及維持較佳的生活品質。根據過去的經驗，轉移性腦瘤經過治療，病人大約可以延長存活時間4-6個月，然而以腦部病灶為導向的治療有可能因為腫瘤太深，或是長在重要神經部位，或是有多顆腫瘤以致無法手術。放射線治療則可能產生相關的神經毒性，損傷日後的認知及協調等功能。

此外，許多腦轉移的病人，身體往往同時存在著系統性疾病，致使腫瘤極易復發及擴散，不但加速腦神經的損傷，影響生活品質，更因為腦部的血腦屏障而限制了藥物療效的發揮，讓許多患者及家屬遺憾終身。在這種狀況下，許多針對腦部轉移的新治療藥物或方式都在發展當中，期能滿足患者急迫的醫療需求。

免疫細胞療法的臨床試驗成果

免疫療法是一種有希望治療多型性神經膠質母細胞瘤的方法之一。根據中國附醫先前的臨床試驗，接受自體樹突細胞疫苗（ADCV）治療後的多型性膠質母細胞瘤患者，總存活時間顯著增加了2年。臨床試驗也發現在腫瘤微環境中的T細胞表現免疫檢查點蛋白PD1的比例，會影響以自體樹突細胞疫苗治療後的總存活時間和疾病進展時間，且呈現顯著的負相關。

自體樹突細胞疫苗主要的作用是在體內淋巴結處，刺激活化腫瘤抗原特異性的T淋巴球，然後以抗原專一識別來消滅癌細胞。隨著越來越多自體樹突細胞臨床試驗的進行或完成，樹突細胞疫苗被發現除了可以在體內活化腫瘤專一的細胞毒殺T淋巴球之外，也會讓自然殺手細胞（Natural-killer cell）的活性提升。這些研究成果顯示，樹突細胞免疫治療可使50%以上的病人引發適應性和先天的抗腫瘤免疫反應，加上免疫細胞療法在臨床試驗的不良事件發生率低、無副作用，因而被視為癌症治療重要的新策略。

研究證實樹突細胞疫苗的價值

免疫細胞療法是透過免疫機轉引發先天或後天免疫反應，過去除了應用在原發性惡性腦瘤（多形性膠質母細胞瘤）的治療，並常應用於來自黑色素細胞瘤的腦轉移性腫瘤，目前已有許多免疫療法也開始應用於其他腫瘤合併的腦轉移或是遠端轉移。

以樹突細胞疫苗治療固態性腫瘤的研究結果顯示，這種治療方式可以抑制遠端轉移以及抑制腫瘤復發，顯示樹突細胞疫苗的確可以誘發長時間的免疫記憶性，維持對抗腫瘤的效果。不少以樹突細胞疫苗為基礎來治療遠端轉移或腦轉移的臨床試驗研究，均顯示此一療法對於腫瘤的控制以及降低復發與轉移，都具有一定的療效。簡言之，以樹突細胞疫苗治療腦部轉移性腫瘤，除了可以抗腫瘤，更重要的是出現副作用和併發症的機率非常低，證實了細胞疫苗治療的價值。

衛福部「特管辦法」的公布，為臺灣的細胞醫療開啟了大門，中國附醫基於先前在樹突免疫細胞臨床試驗的成功經驗，提供符合GTP規範製程的細胞製劑，待審核通過後，2019年即可為惡性腦瘤患者帶來全新的治療方法。

細胞治療中心正式成立 啟動細胞治療

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