進入個人化精準醫療時代 肺癌的全方位治療策略

撰文/中國醫藥大學附設醫院 內科部胸腔暨重症系 一般內科 李嘉翔醫師

慢性咳嗽不能排除肺癌的可能性

本身是老菸槍的張先生，回想起兩年前，因為咳嗽咳了半年，起初天真地以為只是長期抽菸導致的慢性支氣管炎，就不太理會，直到有一天被子女們勸來門診，想做個胸腔X光檢查。

我問一旁跟著查房的實習醫學生：「你看到了什麼？」學生聚精會神地看了又看，說：「好像右邊上面有一個腫塊。」

我點了點頭，繼續說明張先生的胸腔X光檢查。他的腫塊在這張胸腔X光檢查是明顯的，然而，胸腔X光檢查對於一些小病灶並不容易察覺，此外胸腔X光檢查也存在著一些死角。想要做進一步更詳細的檢查，就得要靠肺部電腦斷層掃描。

低劑量電腦斷層篩檢肺癌的適應症

「那是不是說只要擔心有問題，就可以要求做電腦斷層呢？」學生好奇地問著。

有一個長達10年的大型研究顯示，肺癌的高風險族群利用低劑量電腦斷層掃描做肺癌的篩檢能夠降低20%的肺癌死亡率。這項研究的高風險族群主要是針對55~74歲的重度抽菸者（即抽菸每天1包，超過30年，或是每天2包，超過15年），現在仍在抽菸或是戒菸小於15年。

但是用低劑量肺部電腦斷層掃描來做篩檢存在著許多爭論，像是到底誰比較適合？抽菸對於罹患肺癌的風險眾所周知，但在台灣，許多肺癌患者並沒有抽菸。其他容易罹患肺癌的風險，例如：二手菸、三手菸、肺癌家族史、烹飪油煙、肺結核病史或是一些特殊的環境暴露（例如：PM2.5空氣汙染），是否一樣具有篩檢的意義？

此外，開始篩檢的年齡？篩檢之後若發現異常，要如何追蹤？篩檢是否會造成過度暴露於輻射照射？這些一連串的問題是否會為民眾帶來不必要的焦慮或是過度的治療呢？所以台灣的胸腔醫學會、放射線醫學會與全國各大醫學中心正進行相關的研究案，相信再過不久，會出現比較明確的證據。

不是所有肺癌都可以接受標靶治療

「李醫師，我先生真的不能開刀嗎？」焦急的張太太問我。

張先生後續的肺部電腦斷層掃描檢查發現腫瘤的大小有3公分，但是縱膈腔的淋巴結也有腫大。因為病灶靠近中間的支氣管而且有淋巴結病灶，我們隨即安排支氣管鏡檢查右上肺與淋巴結病灶。

病理報告出來，結果不意外，是「肺部鱗狀上皮細胞癌」，這是抽菸患者罹患肺癌最常表現的組織型態啊！

我隨即安排正子攝影與腦部核磁共振，確定沒有轉移病灶，趕緊請胸腔外科的林醫師評估是否可以開刀。

「我擔心可能開不乾淨。建議先做放射線治療與化學治療，看是否能讓腫瘤縮小再來開刀。」林醫師嚴肅地說著。「不是有標靶治療嗎？」學生疑惑地問著。

標靶治療對於肺部鱗狀上皮細胞癌治療效果極差，在健保的制度下，除了手術與放射線治療以外，大概只剩化學治療了。

健保給付免疫治療有條件限制

學生邊聽邊拿起手上的手機找尋資料，馬上查到免疫檢查點PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑於2019年4月1日生效。阻斷PD-1或PD-L1這套免疫系統，的確能讓少許比率的肺癌有機會被T-淋巴球殲滅。

雖然國外臨床試驗在第一線治療或是復發後的治療都有好處，但是目前健保的治療是有條件限制的：

1. 患者不適合化學治療且沒有EGFR/ALK基因異常。
2. 或是接受含有鉑金類的化學治療後又復發的鱗狀上皮癌患者。
3. 或是接受含有鉑金類和紫杉醇類的化學治療又復發的非小細胞癌患者且沒有EGFR/ALK基因異常才有機會去申請。
4. 病人體力一定要好（ECOG≦1）、心肝腎功能不能太差。
5. 最重要的是病人生物標記（PD-L1）要夠高。

目前實際上可能受惠於免疫治療的肺癌患者並不多，更何況幾年前這些藥物都是自費治療，藥物的治療也要2-3個月效果才看得出來，都不如標靶藥物來的立竿見影。

肺腺癌標靶治療的適應症

「如果肺部鱗狀上皮細胞癌的患者不適合標靶治療，那誰適合呢？」

最早的標靶治療是所謂的表皮生長因子酪胺酸酶抑制劑（EGFR-TKI），我在學生時代就曾聽過不抽菸的東方女性患有肺腺癌，使用這一類的標靶治療效果超級好。

最初以為只要有這個基因就好，後來才發現若在這個基因上發生特定的突變，更可以有效預測治療的效果，大大延緩肺腺癌復發的時程，但無可避免的是，也發現了抗藥性基因。

拜醫學的進步，後續的第二代、第三代的表皮生長因子酪胺酸酶抑制劑不斷地研發，擴充了肺癌治療的選擇，能夠根據病人的狀況達到「精準醫療」的理想。

精準醫療已成為肺癌治療的趨勢

「什麼是精準醫療呢？」

精準醫療，說得更簡單一點，就是「個人化醫療」。從研究中，我們不斷找到許多新的致癌驅動基因，過去我們只有化學治療一項武器，現在除了表皮生長因子酪胺酸酶抑制劑，致癌驅動基因ALK、ROS-1、BRAF一個個被發現，也有新的藥物被研發出來，也在臨床上有著不錯的效果。

除此之外，腫瘤的生長總是伴隨者許多新生的血管，抑制這些血管的生長，搭配化學治療可以帶來額外的助益，最近也有人拿它來搭配標靶治療或是免疫治療，這些研究都正在如火如荼地進展中，希望未來有一天，肺癌能夠像高血壓、糖尿病一樣，變成可以用藥物控制的慢性病，我們能夠與它和平共處。

次世代定序是肺癌化驗的新里程

腫瘤的異質性很高，我們對它的了解也許還不夠多。過去傳統我們一定要做檢查取得組織來化驗，病人一旦復發，我們都希望能夠有新的資訊作為治療的指引，但侵入性檢查的不適感往往容易讓病人卻步。

但是現在我們有機會經由抽血獲得游離的癌細胞DNA，甚至利用次世代定序（Next Generation Sequencing, NGS）獲得更多的資訊，除了減少侵入性的檢查以外，也讓我們不再只是瞎子摸象！

為自己做決定─預立安寧緩和醫療

討論完後，我和學生踏入病房了解病人的狀況，患者因腫瘤復發侵犯到食道，已經痛到無法進食，也因吸入性肺炎而產生發燒、咳嗽、膿痰與呼吸喘促，由於血氧低下戴著氧氣面罩，全身不適，半天以上的時間都臥床休息⋯⋯一個彷彿回到加護病房的場景。

我和家屬說明抗癌的過程中，必須要有好體力，勉強地治療對病人傷害也大，也建議這個時候先以內視鏡胃造廔（Percutaneous Endoscopic Gastrostomy：PEG）來維持基本的腸道營養。女兒與太太點點頭，眼眶充滿著眼淚與無奈。

最後，我整理了一下情緒，一同與家屬討論病情，也討論了在緊急狀況下的處理。張先生雖然不舒服，神智還是清醒，最後他簽下了「預立安寧緩和醫療暨維生醫療抉擇意願書－DNR」。

「人要為自己做決定，不要掌握在其他人手上。」

肺癌治療的突破正以指數型成長

結束了今日的查房後，接著準備臨床試驗主持人的會議，整理新的臨床研究成果。這些年來，肺癌的治療突飛猛進，不再像過去一樣停滯不前。有許多新的突破，更多更好的治療方案，只要選擇合宜，大部分人都可以恢復正常的生活，擁有良好的生活品質。

資料來源 : 中國醫訊第190期