血友病是罕見疾病嗎 | 中亞健康網 - 用心傳遞每一刻為您把關健康人生

血友病是一個很罕見的疾病嗎？

中華民國衛福部規定：盛行率小於萬分之一的疾病，稱為罕見疾病。在台灣，平均在一萬到兩萬人中，會有一個血友病。而免疫性血小板低下紫斑症（ITP）的盛行率也約為萬分之一。因此，在醫學中心中，無論是血友病或是ITP，都是應該要注意的疾病。

台灣在健保制度開始之後，對於血友病的照護與診斷均有進步，目前雖然無法診斷出所有的血友病病人（輕度血友病有時不易診斷），但是相較於之前，已經有明顯的提升，目前在健保資料庫下，有1231位血友病患者，領有重大傷病卡。

血友病的機轉與遺傳

血友病是屬於染色體性聯遺傳之疾病，由於基因缺陷的差異，導致臨床上缺少的凝血因子不同，分成A型血友病（缺少第八因子）與B型血友病（缺少第九因子）。而國外有C型血友病（缺少十一因子），唯國內極為罕見。而在血友病的病患中，以Ａ型血友病佔大多數，與Ｂ型血友病之比例，約為6比1。

而在血友病的嚴重度方面，過去以缺少的因子濃度作為嚴重度的分類，因子小於1%，為重型血友病。而1~5%之間，則為中型血友病。5~40%間，則為輕型血友病。正常人則多在60%以上，且於受傷、疾病或懷孕時，呈現明顯上升之情形。而不同的嚴重度，出血的頻率也不盡相同，在重型的血友病病患身上，一年的出血次數可能達到五十次，中度血友病病患則可能僅有一到五次，而輕度血友病病患，可能不到一次的出血情形。

由於血友病的發生，主要是基因變異所造成，國外統計，三分之二的病患有家族史，而三分之一的病患由突變所產生（即無家族史）。而血友病的遺傳由X染色體控制，因此可能呈現「隔代遺傳」之現象。血友病男性患者，所生的女兒，帶有血友病基因的Ｘ染色體（稱之為帶因子），外孫(這個女兒所生的兒子)有50%的機率罹患血友病。在台灣，由於國情因素，家族病史難以仔細詢問，因此使得有超過一半的患者，無家族史的表現，與國外不同。

而血友病的出血幾轉，最簡單的部分，就是缺少第八因子或第九因子，因而導致在傷口處的Thrombin（第二因子）製造減少，無法形成穩固的血塊而引起出血。在血友病的出血特徵中，最多的是關節軟組織間的出血，而以膝關節（45％）、踝關節（15%）與肘關節（25%）最為常見。而常見的原因，則為自發性出血、運動傷害與外傷。反覆的出血，會引起關節內的正常構造發炎，例如滑囊膜變得肥厚，而肥厚的滑囊膜更容易出血，這樣的惡性循環下，最終會導致關節軟骨組織與關節結構的破壞，導致血友病出血性關節炎的最終變化。因此，血友病治療，最重要的便是藉由適當補充凝血因子，來減緩或避免關節出血的變化，讓病患的關節能夠保持健康。

血友病的發現

西元前，古老的埃及草紙上，首度提及「Hemorrhaephilia」，「愛出血的病」。後來，在西元100年左右，第一次出血性疾病的文獻記載，由猶太族長(Rabbi Judah)宣布：如果哥哥在割禮後死亡，則弟弟可以免除割禮。此後過了一千年，對於血友病的診斷與治療，仍然沒有進步。在十二世紀左右，一位阿拉伯醫師 Albucasis 在醫療手冊上面描述：「最好燒灼男性無法控制出血的部位來止血。」這是第一份治療血友病的參考文獻。

而埃及醫師 Moses Maimonides 由猶大的豁免男嬰割禮的判決：「如果第一個兒子因為割禮而流血死亡，而且第二個兒子也因為割禮而死亡，那麼母親不可以為第三個兒子進行割禮。」延伸出血友病的遺傳模式。到了十八世紀，則由德國與美國的醫師逐漸在期刊上發表相關的文章，來描述血友病的特徵。而整個血友病廣為人知，則一直到十九世紀初，由於英國維多利亞女皇為血友病的帶因者，經過皇室通婚，傳播到德國（普魯士）、俄國與西班牙的皇室後，被稱之為皇家疾病（Royal Disease）。然後一直到了二十世紀中期，血友病才被區分成至少有兩種，且在1952年，由Dr. Biggs描述Christmas 家族的血友病，稱之為B型血友病。而過去一直以為Royal Diseases為A型血友病，但是2011年時，藉由鑑定英國皇室的DNA，證實過去的Royal Disease為B型血友病。

血友病的診斷

血友病的診斷需要醫師的經驗，尤其是輕型的血友病，在台灣，由於許多醫師對於血友病不常遇到，瞭解較少，常會在臨床上忽略了血友病病人的表現，且由於輕度血友病的症狀微乎其微，不易診斷（aPTT可能是正常），在台灣所診斷出來的血友病病人分布，輕型病患比國外少很多。以嚴重型的分佈狀況來看，在國外有輕、中、重型病患約各佔三分之一，而在台灣，重型病患在各大醫院的分佈普遍超過一半以上，在本院超過三分之二，由此可知，仍有許多中度與輕度的血友病病患，尚未被診斷出來。

在診斷工具上，一般醫師常常僅看aPTT檢查是否正常，來做為血友病病患診斷的依據，而忽略了第八因子大於13％，就可能呈現假象，讓aPTT檢查看起來正常，而真正的正常凝血功能，應該要達到40％以上的。因此，即使病人的aPTT檢查報告正常，但是臨床上有出血症狀且懷疑血友病，則應該更進一步去檢驗凝血因子的濃度，作確定診斷。

血友病的治療

血友病最早的治療，只能以休息、壓迫、冰敷與抬高等方法來止血，在1830年代左右，第一例以輸注全血來治療血友病的案例被報導，之後便逐漸採用輸血的方式來治療，但是風險極高且療效不彰。直到1937年，由卡羅醫師統計了98位血友病病患，其中只有六位病患存活超過40歲，有許多病患因為極小的傷口而流血不止死亡。1960年代，治療方式開始有改變，由新鮮血漿取代全血輸注，但是仍無法避免過敏反應、體液負載過重與治療效果不佳。直到稍晚，採用血漿冷凍沉澱品Cryoprecipitates，血友病的治療，開始顯現比較正面的效果。之後1980年代，由血漿中純化的第八因子出現，提供方便有效的治療方式，藉由規則的補充凝血因子，在1980年代晚期，美國病患甚至可以存活到七十歲。

然而之後爆發了HIV病毒污染了血液製劑，導致血友病病患超過七成感染了HIV，使得平均存活年齡下降到40歲，這樣的情形，直到愛滋病雞尾酒療法發表後才改善。而完全人工合成的第八因子，也在1990年代逐漸上市，提供病患一個無感染風險的選擇。目前的血漿製劑，經過妥善的滅菌處理後，幾乎可以消滅所有已知病毒與病原體，安全性與合成因子幾近相同。但由於病患對血漿製劑傳播愛滋病的恐懼，目前世界上多數先進國家普遍使用合成凝血製劑，在英國與台灣，均超過九成以上。

而血友病的治療在凝血因子純化技術成熟後，最早於1958年由瑞典Nelson醫師提出預防治療的概念，藉由規則補充凝血因子，讓重型的血友病病患（凝血因子<1%）可以在大多數時間內，維持凝血因子>1%，有效的減少關節出血的機會，改善生活品質。這樣的概念在經過大規模的研究後證實，規則的補充凝血因子治療來預防出血，已經成為血友病的標準治療。

血友病治療的併發症

抗體（inhibitors）的產生，是血友病治療最大的併發症，約有10%的重型血友病病患，會因為身體對輸入的凝血因子發生免疫反應後，而產生了抗體，中和掉輸入的凝血因子，導致治療失敗。需要改使用第七因子，或抗凝血因子抗體因子(FIEBA)來做為治療，在產生抗體的血友病病患，治療變得十分困難與昂貴，因此，如何減少抗體的發生率，仍然為目前凝血因子發展的重要目標。

血友病的未來

血友病的治療從過去的輸血、冷凍沉澱品、血漿製劑到目前的合成凝血因子逐漸的進步，而新的治療方式與藥物也持續發展，目前以長效型藥物最受矚目，藉由不同的分子或蛋白質，有效延長凝血因子在體內存活的時間，來改善藥效，減少施打的頻率。而基因治療在第九因子缺乏的病患身上，也達到了初步的成功（可以使重型血友病病患轉變成輕型）。因此，對於這個最常見的先天性凝血功能疾病，提供了治癒的可能。

血友病雖然是一個先天性疾病，但是經由妥善的治療後，病患仍然可以享受正常的生活，包括運動、出國旅行與正常人生。正確的認識與了解血友病，才能達到成功的治療。

【撰文/中國醫藥大學兒童醫院血液腫瘤科翁德甫醫師】